SECCION 2 > FARMACOS

CAPITULO 8
Factores que afectan a la respuesta del organismo a los fármacos

La velocidad con que los fármacos entran y salen del organismo varía según las personas. Son diversos los factores que afectan a la forma en que un fármaco se absorbe, distribuye, metaboliza y se excreta, así como su efecto final en el paciente. Entre otras causas, es distinta la respuesta a los fármacos debido a diferencias genéticas o bien por estar tomando dos o más fármacos que tienen una interacción entre sí, o por padecer enfermedades que influyan sobre los efectos del fármaco.

Genética

Las diferencias genéticas (heredadas) entre individuos afectan la cinética del fármaco, la velocidad de movimiento a través del organismo. La farmacogenética es el estudio de las diferencias genéticas en la respuesta a los fármacos.

Debido a su características genéticas, algunas personas metabolizan los fármacos lentamente. Un fármaco puede acumularse en el organismo de tales personas y causar toxicidad. Otras tienen unas características genéticas que les

La respuesta al fármaco está condicionada por muchos factores

permiten metabolizar los fármacos rápidamente. En este caso, un fármaco puede ser metabolizado tan rápidamente que su concentración en la sangre nunca alcance los valores necesarios para ser efectivo. Algunas veces las diferencias genéticas afectan el metabolismo del fármaco de otra manera. Por ejemplo, un fármaco administrado en dosis normales se metaboliza a velocidad normal. Pero en algunas personas, si se administra en dosis elevadas o con otro fármaco que utilice el mismo sistema para ser metabolizado, dicho sistema puede verse desbordado y entonces el fármaco alcanza concentraciones tóxicas.

Los médicos deben individualizar la terapia para que el paciente reciba una dosis suficiente de fármaco que permita lograr un efecto terapéutico con una toxicidad mínima. Deben seleccionar con precisión el fármaco; considerar la edad, el sexo y la talla del paciente, así como su dieta y origen étnico; así pueden determinar la dosis cuidadosamente. Este proceso se complica debido a la presencia de enfermedades, al uso de otros fármacos y al escaso conocimiento sobre las interacciones de estos factores.

En la farmacodinamia (acción de los medicamentos en el organismo), las diferencias genéticas son menos frecuentes que en la farmacocinética (el modo en que el organismo afecta a los fármacos). A pesar de ello, las diferencias genéticas son particularmente importantes en grupos étnicos.

Muchas personas poseen una baja actividad de N-acetiltransferasa, una enzima del hígado que ayuda a metabolizar algunos fármacos y varias toxinas. Las personas con baja actividad de esta enzima metabolizan muchos fármacos con lentitud y éstos tienden a aumentar sus concentraciones en la sangre y a permanecer más tiempo en el organismo que en las personas con alta actividad de N-acetiltransferasa.

Aproximadamente l de cada 1500 personas tiene valores bajos de seudocolinesterasa, una enzima de la sangre que inactiva fármacos como la succinilcolina, que se administra junto con la anestesia para relajar los músculos transitoriamente. Aunque esta insuficiencia enzimática no es frecuente, sus consecuencias son importantes. Si la succinilcolina no se desactiva, provoca la parálisis de los músculos, incluso de aquellos implicados en la respiración. Esto puede requerir el uso prolongado de un respirador.

La glucosa-6-fosfatodehidrogenasa, o G6PD, es una enzima presente en los glóbulos rojos que protege estas células de ciertas sustancias químicas tóxicas. La incidencia de la deficiencia de esta enzima es alta en la etnia negra, representando alrededor del 10 por ciento en los varones y un poco menos en las mujeres.

En personas con deficiencia de G6PD algunos fármacos (por ejemplo, cloroquina, pamaquina y primaquina, usados para tratar la malaria, y la aspirina, el probenecid y la vitamina K) destruyen los glóbulos rojos causando una anemia hemolítica.

En aproximadamente 1 de cada 20 000 personas aparece una fiebre muy alta (una afección denominada hipertemia maligna) tras la administración de ciertos anestésicos. La hipertermia maligna proviene de un defecto genético muscular y por ello los músculos son más sensibles a algunos anestésicos. Los músculos se vuelven rígidos, el ritmo cardíaco se acelera y baja la presión arterial. Aunque no es frecuente, la hipertermia maligna tiene riesgo de muerte.

El principal mecanismo del hígado para desactivar los fármacos es el sistema de enzimas P-450. El grado de actividad del sistema P-450 determina la proporción en que se desactivan los fármacos y también el punto en que el sistema enzimático se ve desbordado. Hay muchos factores que pueden alterar la actividad del sistema P-450. Las diferencias en la actividad de este sistema enzimático influyen profundamente en los efectos del fármaco. Por ejemplo, los efectos del somnífero flurazepam duran alrededor de 18 horas en personas cuyos valores de enzimas son normales y más de 3 días en las personas con valores bajos de enzimas.

Interacciones entre fármacos

Las interacciones entre fármacos son cambios que se producen en los efectos de un fármaco debidos a la ingestión simultánea de otro fármaco (interacción fármaco-fármaco o interacciones medicamentosas) o a los alimentos consumidos (interacciones fármaco-alimento).

A veces los efectos combinados de fármacos son beneficiosos, pero las interacciones entre fármacos son en su mayoría indeseables y nocivas. Las interacciones entre fármacos intensifican o disminuyen los efectos de un fármaco o empeoran sus efectos secundarios. La mayor parte de las interacciones medicamentosas se dan entre fármacos que requieren prescripción médica, pero algunas implican a fármacos de venta sin receta (los más comunes son la aspirina, los antiácidos y los descongestionantes).

El riesgo de una interacción entre fármacos depende del número de fármacos que se tomen, de la tendencia de algunos de ellos a la interacción y de la cantidad ingerida. Muchas interacciones se descubren durante el tratamiento de prueba con un fármaco. Se puede reducir la incidencia de problemas graves si los médicos, los farmacéuticos y demás personal sanitario mantienen una información actualizada sobre la interacción entre fármacos. Pueden resultar útiles los libros de referencia y los programas informáticos.

El riesgo de una interacción entre fármacos aumenta si no se coordina su prescripción con la distribución e información oportuna. El riesgo es elevado entre los pacientes sometidos a un control por parte de varios médicos, quienes probablemente no saben qué fármacos se están administrando. Se puede reducir el riesgo de las interacciones entre fármacos si éstos se adquieren siempre en una misma farmacia.

La interacción puede ocurrir de varias formas. Un fármaco puede duplicar o bien oponerse al efecto de otro, o bien alterar la velocidad de absorción, metabolismo o excreción de otro fármaco.

Efectos duplicados

A veces, dos fármacos ingeridos simultáneamente tienen efectos similares, llegándose a una duplicación terapéutica. Una persona puede tomar dos fármacos con el mismo principio activo inadvertidamente. Esto sucede con frecuencia en los fármacos de venta sin prescripción. Por ejemplo, la difenhidramina es un componente de muchos remedios para alergias y resfriados; es también el principio activo de muchos somníferos. La aspirina puede ser un componente de remedios para el resfriado o productos destinados a aliviar el dolor.

Con frecuencia, se ingieren simultáneamente dos fármacos semejantes pero no idénticos. A veces se hace por indicación médica con el fin de obtener mayores resultados. Por ejemplo, se pueden recetar dos fármacos antihipertensivos a una persona con una presión arterial alta que sea difícil de controlar. En el tratamiento de cáncer, los médicos administran varios fármacos (quimioterapia combinada) para producir un mejor efecto. Pero pueden surgir problemas si se prescriben fármacos similares sin darse cuenta. Los efectos secundarios pueden ser graves. Por ejemplo, puede aparecer sedación y vértigo si se toman dos somníferos diferentes (o si se toma alcohol o se administra otro fármaco con efectos sedantes).

Efectos opuestos

Dos fármacos con acciones opuestas (antagónicas) pueden tener una interacción. Por ejemplo, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como el ibuprofeno, que se administran para aliviar el dolor, causan retención de sal y agua. Los diuréticos pueden eliminar el exceso de sal y agua del organismo. Si estos fármacos se ingieren simultáneamente, el AINE disminuye (se opone o antagoniza) la eficacia diurética. Algunos fármacos que se administran para controlar la presión arterial alta y las afecciones cardíacas (por ejemplo, betabloqueadores como el propranolol y el atenolol) neutralizan ciertos fármacos que se administran para el asma (por ejemplo, fármacos estimulantes betaadrenérgicos como el albuterol).

Cambios en la absorción

Los fármacos ingeridos por vía oral se absorben a través del revestimiento del estómago o del intestino delgado. Un determinado alimento o fármaco puede reducir la absorción de otro fármaco. Por ejemplo, es inadecuada la absorción del antibiótico tetraciclina si se toma una hora después de la ingestión de calcio o de alimentos que contengan calcio, como la leche y otros productos lácteos. Es importante seguir ciertas instrucciones, como el evitar comer una hora antes o varias horas después de haber tomado un fármaco, o dejar transcurrir por lo menos dos horas entre la toma de determinados fármacos.

Cambios en el metabolismo

Los sistemas metabólicos hepáticos, como el sistema enzimático P-450, desactivan muchos fármacos. Los fármacos se distribuyen por el organismo y pasan a través del hígado, donde las enzimas los desactivan, cambiando su estructura para que los riñones puedan filtrarlos. Algunos fármacos pueden alterar este sistema enzimático, haciendo que la desactivación de otro fármaco se produzca de manera más rápida o más lenta de lo habitual. Por ejemplo, dado que los barbitúricos, como el fenobarbital, aumentan la actividad de las enzimas hepáticas, fármacos como la warfarina resultan menos eficaces si se administran al mismo tiempo. Por lo tanto, los médicos aumentan las dosis de ciertos fármacos para compensar este efecto. Sin embargo, si posteriormente se suspende el fenobarbital, las concentraciones de otros fármacos pueden aumentar mucho, ocasionando efectos secundarios graves.

Las sustancias químicas de los cigarrillos pueden aumentar la actividad de algunas enzimas hepáticas. Ésta es la causa por la cual el fumar disminuye la eficacia de algunos analgésicos (como el propoxifeno) y de algunos fármacos utilizados en el tratamiento de problemas pulmonares (como la teofilina).

El antiulceroso cimetidina y los antibióticos ciprofloxacina y eritromicina son ejemplos de fármacos que pueden retardar la actividad de las enzimas hepáticas, prolongando la acción de la teofilina. La eritromicina afecta el metabolismo de los fármacos antialérgicos terfenadina y astemizol, ocasionando una acumulación de éstos.

Cambios en la excreción

Un fármaco puede afectar al porcentaje de la excreción renal de otros fármacos. Por ejemplo, algunos fármacos alteran la acidez de la orina, lo que, a su vez, afect a a la excreción de otros fármacos. Dosis importantes de vitamina C pueden producir este efecto.

Interacciones entre fármacos y enfermedades

La mayoría de fármacos se distribuyen por todo el organismo. A pesar de ejercer sus efectos en gran medida sobre un sistema u órgano específico, también afectan a otros órganos y sistemas. Un fármaco que se utilice en el tratamiento de enfermedades pulmonares puede afectar al corazón; un fármaco para tratar un resfriado puede afectar los ojos. Dado que los fármacos pueden influir sobre otras afecciones además de la propia enfermedad que estén tratando, los médicos deben conocer el estado global del paciente antes de prescribir un nuevo fármaco . Son p articularmente importantes la diabetes, la presión arterial alta o baja, el glaucoma, el aumento del tamaño de la próstata, la incontinencia urinaria y el insomnio.

Placebos

Los placebos son sustancias que se prescriben como fármacos pero que contienen elementos químicos inactivos.

Un verdadero placebo imita exactamente a un fármaco real, pero está formado por sustancias químicas inactivas, como el almidón o el azúcar. Los placebos se usan en la investigación clínica para compararlos con fármacos activos. En circunstancias muy específicas, el médico puede prescribir un placebo para aliviar los síntomas, si cree que un fármaco con un principio activo no es el adecuado.

El efecto placebo (modificación de los síntomas después de recibir un tratamiento con un efecto no comprobado) puede obtenerse con cualquier tipo de terapia, incluyendo fármacos, cirugía y psicoterapia.

Los placebos pueden causar o estar asociados a un gran número de cambios, deseados e indeseados. Dos factores suelen influir en el efecto placebo. El primero es anticiparse a los resultados (optimismo) al tomar un fármaco, denominado también sugestión, fe o esperanza. El segundo factor, el cambio espontáneo, puede ser aun más importante. En ocasiones, el paciente experimenta una mejoría espontánea; se siente mejor sin ningún tratamiento. Si ocurre tal mejoría después de tomar un placebo, el mérito se atribuye incorrectamente al placebo. Por el contrario, si después de haber tomado un placebo aparece de forma espontánea un dolor de cabeza o una erupción cutánea, también se culpa al placebo.

Hay estudios que determinan si los pacientes con ciertos rasgos de personalidad tienen más probabilidades de responder a los placebos. Las conclusiones sobre este particular son muy variadas. La reacción al placebo presenta diferentes grados, ya que cualquier paciente se puede sugestionar bajo ciertas circunstancias.

Sin embargo, unos parecen más propensos que otros. Algunos de los pacientes que responden a placebos tienen muchas características de la adicción a las drogas: la necesidad de aumentar la dosis, el deseo compulsivo de tomar el fármaco y el desarrollo de los síntomas de abstinencia si se les priva del mismo.

Uso en investigación

Cualquier fármaco puede tener un efecto placebo (efectos positivos o negativos no relacionados con los principios químicos activos). Para distinguir el efecto real del efecto placebo de un fármaco, los investigadores comparan fármacos con placebos en los ensayos terapéuticos. En estos estudios se administra el fármaco experimental a la mitad de los participantes y un placebo, de aspecto idéntico, a la otra mitad. Ni los participantes ni los investigadores saben quién ha recibido el fármaco y quién el placebo (este estudio se denomina ensayo doble ciego).

Cuando se concluye el estudio, se comparan todos los cambios observados entre el fármaco investigado y el placebo. Para la evaluación de los efectos químicos reales del fármaco experimental, se restan los efectos del placebo a los obtenidos con el fármaco. La acción del fármaco que se investiga debe ser sustancialmente mejor que la del placebo, con el fin de justificar su uso. Por ejemplo, en estudios de fármacos nuevos que alivian la angina de pecho (dolor de pecho debido a un riego sanguíneo anormal en el músculo cardíaco), es frecuente que los efectos positivos con respecto al placebo sobrepasen el 50 por ciento. Por esta razón, el demostrar la eficacia de nuevos fármacos constituye un importante desafío.

Uso terapéutico

Todo tratamiento tiene un efecto placebo: los efectos atribuidos a los fármacos varían de una persona a otra y de un médico a otro. Es más probable que una persona con una opinión positiva sobre los fármacos, los médicos, las enfermeras y los hospitales, responda de manera favorable a los placebos o que presente un efecto placebo favorable ante los fármacos activos. En cambio, una persona con una opinión negativa puede negar cualquier efecto positivo o incluso experimentar efectos adversos.

Cuando médico y paciente confían en los beneficios del placebo, es mucho más probable alcanzar el efecto positivo. Un fármaco activo sin efectos terapéuticos reconocidos puede aliviar un determinado trastorno (por ejemplo, la vitamina B12 para la artritis). O bien, un fármaco poco activo (por ejemplo, un calmante suave) puede tener un mejor efecto.

Habitualmente, los médicos evitan el uso deliberado y secreto de los placebos (en contraste con la investigación clínica) porque un resultado decepcionante puede deteriorar la relación médico-paciente. Además, el médico puede malinterpretar la respuesta del paciente, creyendo que sus síntomas no están basados en una enfermedad real o que son exagerados. Cuando están implicados otros médicos o enfermeras (terapia de grupo u hospitalización), este hecho puede afectar de forma adversa su actitud hacia el paciente, aumentando la probabilidad de decepción.

Sin embargo, los médicos prescriben placebos de manera fácil y clara. Por ejemplo, si un paciente con dolor crónico está creando una dependencia de un analgésico que provoca adicción, el médico puede sugerir el tratamiento con placebos. En principio, el paciente y el médico están de acuerdo en realizar tal experimento para ver si realmente se necesita el fármaco en cuestión.

Aunque no es frecuente que los médicos prescriban placebos, la mayoría atienden a pacientes convencidos de que el uso de algunas sustancias previene o alivia sus enfermedades, aun sin evidencias científicas que confirmen esta creencia. Por ejemplo, los pacientes que experimentan mejoría al tomar vitamina B12 u otras vitaminas a modo de tónico, a menudo se sienten enfermos y sufren trastornos si se les niega la medicación. Algunas personas que han oído decir que sus calmantes suaves son fuertes, experimentan a menudo un alivio significativo del dolor y están convencidas de que dichos fármacos son más fuertes que cualquier otro que hayan usado con anterioridad. Debido a creencias culturales o actitudes psicológicas, algunas personas parecen requerir y beneficiarse de un medicamento de eficacia no comprobada científicamente o con una presentación determinada (por ejemplo, hay quien prefiere una inyección, aunque sepan que un comprimido es igual de eficaz). En estas situaciones, los médicos se preocupan porque consideran estos efectos como no científicos y, considerando las desventajas para su relación con el paciente, se sienten incómodos al prescribirlos. No obstante, la mayoría de médicos consideran que algunos pacientes son tan dependientes de los placebos que privarlos de ellos sería más perjudicial que positivo (teniendo en cuenta que el placebo utilizado presente un margen de seguridad alto).